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免疫疗法是癌症治疗领域的一次革命性突破。然而，目前约70%的实体瘤患者对免疫治疗未能产生显著响应。实验室通过建立与国内外顶尖医疗机构和科研院校的合作网络，充分利用肿瘤临床样本和多种临床前小鼠肿瘤模型，重点从以下两个方向展开深入研究：

1）系统揭示肿瘤细胞在应激条件下免疫逃逸的分子基础，进而开发能够显著提升免疫治疗响应率的创新性策略；

2）致力于开发新型生物标志物以实现对免疫治疗响应的准确、快速和动态监测。

徐龙勇博士以细胞中内质网应激反应（ER stress）和相关降解（ERAD）通路为独特的切入点，在肿瘤治疗耐受，免疫微环境和干细胞衰老等领域取得了诸多开创性研究成果。首次发现内质网应激反应通路介导肿瘤化疗耐受和免疫逃逸的分子机制 （Cell, 2024;J Clin Invest., 2018）。以此为基础与复星宏创制药合作开展了小分子抑制剂ORIN1001的首次人体临床试验（NCT03950570），结果显示患者对ORIN1001耐受性良好，并初步表现出抗肿瘤活性，展现出广阔的临床应用前景。团队首次揭示了免疫微环境中造血干细胞和T细胞维持蛋白质稳态的机制 (Nat. Cell Biol.，2020;eLife, 2021)，为探索干细胞衰老的调控机制提供了新视角，并为开发针对造血干细胞衰老或功能衰竭的创新干预策略提供了潜在靶点。

内质网应激反应IRE1α通路介导三阴性乳腺癌免疫逃逸

紫杉醇类化疗药（Taxane）可以引起具有免疫原性的左手螺旋双链RNA （Z-form dsRNA）。它们被细胞中的ZBP1蛋白识别后可以激活NLRP3炎症小体并导致细胞焦亡，从而引起抗肿瘤免疫反应。核糖核酸酶IRE1α可以切割这些dsRNA并导致它们的降解，从而介导肿瘤免疫逃逸。通过ORIN1001靶向抑制IRE1α可以在p53缺失的三阴性乳腺癌中有效增强紫杉醇类化疗药引起的dsRNA和热死亡，并引起淋巴细胞浸润和显著提高患者对免疫治疗的发应。

1.Xu L,Peng F, Luo Q, Ding Y, Yuan F, Zheng L, He W, Zhang SS, Fu X, Liu J, Mutlu AS, Wang S, Nehring RB, Li X, Tang Q, Li C, Lv X, Dobrolecki LE, Zhang W, Han D, Zhao N, Jaehnig E, Wang J, Wu W, Graham DA, Li Y, Chen R, Peng W, Chen Y, Catic A, Zhang Z, Zhang B, Mustoe AM, Koong AC, Miles G, Lewis MT, Wang MC, Rosenberg SM, O’Malley BW, Westbrook TF, Xu H, Zhang X, Osborne CK, Li JB, Ellis MJ, Rimawi MF, Rosen JM, Chen X. “IRE1α silences dsRNA to prevent taxane-induced pyroptosis in triple-negative breast cancer”.Cell, 2024;187, 7248-7266.
·Research highlight: Bordon, Y. Targeting ER stress sensor restores immunogenicity of chemotherapy.Nat Rev Immunol, 2024;24, 848.
·Research highlight: Robinson N, Polara R, Thomas D. “IRE1α: a gatekeeper of chemotherapy-induced immunogenicity in triple-negative breast cancer”.STTT, 2025; 10:52.

2.Xu L,Liu X, Peng F, Zhang W, Zheng L, Ding Y, Gu T, Lv K, Wang J, Ortinau L, Hu T, Shi X, Shi G, Shang G, Sun S, Iwawaki T, Ji Y, Li W, Rosen J, Zhang X, Park D, Adoro S, Catic A, Tong W, Qi L, Nakada D, Chen X. “Protein quality control through endoplasmic reticulum-associated degradation maintains haematopoietic stem cell identity and niche interactions”.Nat Cell Biol, 2020;22, 1162-1169.
·Research highlight: Lam, K., Signer, R.A.J. ERADicating stem cells from their niche.Nat Cell Biol22, 1155–1157 (2020).

3.Zhao N^#, Cao J^#,Xu L^#, Tang Q, Dobrolecki LE, Lv X, Talukdar M, Lu Y, Wang X, Hu DZ, Shi Q, Xiang Y, Wang Y, Liu X, Bu W, Jiang Y, Li M, Gong Y, Sun Z, Ying H, Yuan B, Lin X, Feng XH, Hartig SM, Li F, Shen H, Chen Y, Han L, Zeng Q, Patterson JB, Kaipparettu BA, Putluri N, Sicheri F, Rosen JM, Lewis MT, Chen X. Pharmacological targeting of MYC-regulated IRE1/XBP1 pathway suppresses MYC-driven breast cancer.J Clin Invest.,2018;128, 1283-1299. (#:co-first author).

4.Liu X^#, Yu J^#,Xu L^#, Umphred-Wilson K, Peng F, Ding Y, Barton B.M, Lv X, Zhao M.Y, Sun S, Hong Y, Qi L, Adoro S. and Chen X. “Notch-induced endoplasmic reticulum-associated degradation governs mouse thymocyte β−selection”.eLife, 2021;10, e69975. (#:co-first author).

5.Zheng L^#,Xu L^#, Xu Q, Yu L, Zhao D, Chen P, Wang W, Wang Y, Han G, Chen CD. “Utxloss causes myeloid transformation”.Leukemia, 2018; 32, 1458-1465. (#:co-first author).

6.Xu L, Zhang W, Zhang X and Chen X. “Endoplasmic Reticulum Stress in Bone Metastases”.Front. Oncol., 2020;10, 1100.